PHARMA SELECTED - Magazin für innovative medizinische und pharmazeutische Forschung. Ausgewählte Beiträge zur Stammzellen- und gentechnologischen Forschung, sowie zu neuen Arzneimittelstoffen.

Das Magazin PHARMA SELECTED versucht, interessante originelle Ideen aufzupüren, bei denen zumindest ansatzweise die Hoffnung besteht, entweder den Erkenntnisstand eindeutig zu erhöhen oder im günstigsten Fall, zu einem wertvollen therapeutisch einsatzfähigen Produkt zu führen.

® SANOCHEMIA Pharmazeutika AG - Austria

NEUE BEITRÄGE 

Infektionskrankheiten

Reverse transcription polymerase reaction - © Public Domain (Wikipedia, engl. Version)

Das an sich seit 1947 bekannte Zika Virus ist ein ursprünglich aus Uganda eingeschlepptes durch Mücken übertragenes Virusprotein, das inzwischen große Teile Südamerikas und jetzt auch vereinzelt in Nordamerika und anderen Weltregionen durch die Zika-Mücke übertragen wird.

Da Infektionen mit dem Zika-Virus und die beobachteten Schädigungen von Föten bei Schwangeren seit 2015 erstmals bekannt sind, erklärte die WHO (Weltgesundheitsorganisation) am 1. Februar 2016 einen „Öffentlichen Gesundheitsnotstand internationalen Ausmaßes“. Die FDA hat nun eine provisorische Genehmigung für einen schnellen und einfachen molekularen Test der Firma Roche (LightMix Zika rRT-PCR-Test, siehe Anm.) zur Anwendung in Notfallsituationen gewährt. Der „Emergency Use Authorization-Status erlaubt es US-Behörden, den noch nicht offiziell zugelassenen Test einzusetzen (1)

Anm.: Die Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) ist die Kombination von zwei Methoden der Molekularbiologie – die Nutzung der Reversen Transkriptase (RT) und der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) – um RNA nachzuweisen, wie z. B. die Genexpression von spezifischen Genen in Zellen, Geweben und Blutserum... (Wikipedia Enzyklopädie, Eingangsgrafik Wikipedia, engl. Version).

Quellen:

(1)    Finanz und Wirtschaft v. 29. August 2016 (nach einer Roche-Mitteilung)

http://www.fuw.ch/fuw-report-archiv/2016/08/29/der-fuw-morgen-report-1032/

 

(AR)

(30.9.2016)

Atezilizumab, Tecentriq® ist ein vollständig humanisierter monoklonaler Antikörper welcher die Interaktion mit dem zelltod-programmierenden Protein 1 (PD-1) und CD80 (B7-1) hemmt. PD-L1 kann in hohem Ausmaß von gewissen Tumoren erzeugt werden, das wesentlich dafür verantwortlich ist, die die Aktivierung von Immunzellen (insbesondere cytotoxische T-Zelle) zu reduzieren, die üblicherweise den Krebs erkennen und bekämpfen. Die Hemmung von PD-L1 durch Atelizumab kann diesen Inhibitoreffekt reduzieren und so eine Anti-Tumor Antwort erzeugen.

 

Im April 2016 kündigte Roche für Atezolizumab den beschleunigten Prüfstatus der FDA gegen Lungenkrebs an, im Mai 2016 wurde die Substanz für die Behandlung von Blasenkrebs vorläufig zugelassen.

 

Anm.: Das beschleunigte vorläufige Zulassungsverfahren der FDA ermöglicht die bedingte Zulassung eines Medikaments, das vermutlich einen hohen medizinischen Bedarf bei einer schwerwiegenden Erkrankung befriedigt, weil erste Nachweise auf einen klinischen Nutzen hindeuten. Die Indikation für Tecentriq wird im Rahmen des beschleunigten vorläufigen Verfahrens auf der Grundlage der Tumoransprechrate und der Ansprechdauer zugelassen. Die reguläre Zulassung für die Indikation kann vom Nachweis und der Beschreibung des klinischen Nutzens in Bestätigungsstudien abhängig gemacht werden. Die heutige Zulassung von Tecentriq stützt sich auf die Resultate der Phase-II-Studie IMvigor 210.

 

Seit über 30 Jahren ist dies also das erste von der FDA zugelassene Medikament für Patienten mit einer bestimmten Form von Blasenkrebs. Die Zulassung gilt für die Therapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem urothelialen Karzinom (mUC), deren Erkrankung bei Metastasierung während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie oder innerhalb von 12 Monaten nach einer platinbasierten Chemotherapie vor der Operation (neoadjuvant) oder nach der Operation (adjuvant) weiter fortschritt. Das urotheliale Karzinom macht 90% aller Fälle von Blasenkrebs aus und kann sich auch in Nierenbecken, Harnleiter und Harnröhre entwickeln.

 

Sandra Horning, Chief Medical Officer und Leiterin der globalen Produktentwicklung von Roche: „Tecentriq ist ein neues Arzneimittel, das dem körpereigenen Immunsystem helfen kann, einen Blasenkrebs, der nach einer Platin-Chemotherapie weiter fortgeschritten ist, zu erkennen und zu bekämpfen“ und: „Wir danken den Wissenschaftlern, Ärzten, Patienten und ihren Angehörigen, die es ermöglichten, Tecentriq für Patienten mit fortgeschrittenem urothelialen Karzinom verfügbar zu machen.“ Pressemitteilung Basel, 19.Mai 2016 (1)

 

Medizinische Anwendung: Das Arzneimittel wird intravenös als Infusion verabreicht.

Nebenwirkungen

 

Als häufigste Nebenwirkungen wurde in Studien Müdidkeit, verminderter Appetit, Schwindel und Infektionen (besonders im Urogenitaltrakt) beobachtet. Weitere Nebenwirkungen in einer Untergruppe der IMvigor 210 Studie waren: verminderte Darmpassagen bis zum Darmverschluss, Harnabflussstörungen, Anämie, Nierenprobleme und Atemwegsbeschwerden. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug bei dieser Patientenkohorte 14,4 Monate. Roche prüft Tecentriq ausserdem in einer Phase-III-Bestätigungsstudie (IMvigor 211), in welcher Tecentriq® bei Patienten, deren Blasenkrebs nach mindestens einer vorherigen platinbasierten Therapie fortschritt, mit einer Chemotherapie verglichen wird.

 

Quellen:

 

(1) http://www.roche.com/de/media/store/releases/med-cor-2016-05-19.htm

         und:  https://en.wikipedia.org/wiki/Atezolizumab, Wikipedia, the free encyclopedia

      PharmaWiki - Atezolizumab  www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Atezolizumab

 

(AR)

(16.7.2016)

Ocrelizumab – ein hoffnungsvolles Prüfmedikament gegen Multiple Sklerose – neuester Stand

Immunsupressiva

 

„Ocrelizumab ist das erste Prüfmedikament gegen MS, für das die FDA den Status eines Therapiedurchbruchs gewährt hat,“ so Sandra Horning, Chief Medical Officer und Leiterin der globalen Produktentwicklung von Roche. „Da es noch keine zugelassenen Medikamente für PPMS gibt, könnte Ocrelizumab einen hohen medizinischen Bedarf decken. Wir arbeiten intensiv mit der FDA zusammen, um Ocrelizumab den Patienten mit PPMS so schnell wie möglich zur Verfügung zu stellen .“

 

Ocrelizumab ist ein  experimenteller, in der EU noch nicht zugelassener humanisierter monoklonaler (Anti-CD20)-Antikörper. In den USA hat der Wirkstoff im Februar 2016 von der FDA den Status eines Therapiedurchbruchs erhalten. Er wirkt über die B-Zell-Depletion und gehört zur Gruppe der Immunsuppressiva. 

 

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Meldonium

 

Meldonium wurde bereits Mitte der 70iger Jahre vom Institute of Organic Synthesis der Latvian SSR Academy of Sciences durch Ivars Kalvins entdeckt und als „antiischämisch“ wirkende Substanz vorgestellt. Die Substanz kam jetzt durch einen Dopingfall des russischen Tennis-Stars Maria Schaparowa ins Gerede, wobei das Mittel insbesondere bei russischen Athletinnen schon seit langem als Dopinmittel verwendet wurde, da es erst Ende September von der WADA (Welt-Anti-Doping-Agentur) auf die Verbotsliste von Dopingmitteln gesetzt wurde. Zur Geschichte und Wirkweise ist in der seriösen Fachliteratur wenig bekannt und selbst in seriösen Zeitungen u.a. „Der Standard“ (1) ist wenig Aufschlussreiches zur Substanz „Mildronat“ zu lesen. Laut WADA ist die Wirkung von Meldonium mit der von Insulin vergleichbar. Es soll die Blutversorgung und die Ausdauer erhöhen.

 

Wirkungsmechanismus

 

Meldonium hemmt im Organismus die Synthese von Carnitin mit dem es strukturell stark verwandt ist, indem es das Enzym γ-Butyrobetainhydroxylase blockiert. Im Blutserum steigen dadurch die Spiegel von γ-Butyrobetain (GBB), einer Vorstufe von Carnitin. Den erhöhten GBB-Spiegeln wird eine kardioprotektive Wirkung zugeschrieben. Die Substanz wird daher in Ländern in denen es zugelassen ist, bei „Angina pectoris“ (heute als Vorstufe eines Herzinfarktes aufgefasst) und bei Herzinfarkten, bzw. Herzkranzgefäßverschlüssen verschrieben, weil der Metabolismus des Herzmuskels im Falle einer Ischämie von einem aeroben zu einem anaeroben Stoffwechsel umgestellt wird, um die Herzmuskelzellen trotz Sauerstoffmangels mit der notwendigen Energie zu versorgen.

 

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Sacubitril
Valsartan

 

In einem beschleunigten Verfahren hatte die FDA eine Kombination aus Sacubitril (siehe Anm.) und Valsartan, einem Angiotensin-Rezeptor- und einem Neprilysin-Inhibitor (ARNI) bereits zugelassen. Seit November 2015 ist das Kombinationspräparat Entresto® auch in der EU zugelassen (1).

 

Pharmakalogie

 

Neprilysin ist für den Abbau natriuretischer Peptide verantwortlich. Durch seine Hemmung und dem damit verbundenen Anstieg natriuretischer Peptide sowie der AT1-Blockade lassen sich Synergieeffekte bei der Therapie der chronischen Herzinsuffizienz nutzen. Diese waren so überzeugend, dass vor knapp einem Jahr eine Vergleichsstudie von Sacubitril/Valsartan mit Enalapril (PARADIGM-HF) gestoppt werden musste, weil kardiovaskuläre Todesfälle und Klinikeinweisungen als Folge der Herzinsuffizienz in der Sacubitril/Valsartan-Gruppe um 20% niedriger als in der Enalapril-Gruppe waren(2)(3).

 

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Nobelpreise 2015 in Medizin und Chemie

 

Die Nobelpreise für Medizin wurden, wie in allen Medien berichtet, dieses Jahr für Arbeiten gegen Infektionskrankheiten (William C. Campbell, Satoshi Ōmura und Youyou Tu) verliehen (1). Die Preise für Chemie erhielten drei DNA-Forscher: der gebürtige Schwede Tomas Lindal, der US-Amerikaner Paul Modrich und der in der Türkei geborene Aziz Sancar (2).

 

Die Vergabe des Preises für Arbeiten für Therapien gegen Infektionskrankheiten ist sicherlich gerechtfertigt, selbst wenn viele Forscher eventuell an eine Vergabe des Preises an Erkenntnisse der modernen Medizin (u.a. an monoklonale Antikörper gegen Krebs) gedacht hatten. Doch dazu Näheres in den folgenden Betrachtungen.

 

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Sonidegib, Odomzo® - Public Domain

 

 

Das Basalzellkarzinom ist eine der häufigsten bösartigen Haurtkrebserkrankungen, die sich aus den basalen Schichten der Epidermis insbesondere in der Sonne ausgesetzten Gesichtsregionen vorwiegend im Alter ab etwa 60 Jahren entwickeln können. Das oft auch als „weißer Hautkrebs“ bezeichnete Karzinom unterscheidet sich vom „schwarzen Hautkrebs“ (Melanom) dadurch, dass es nur äußerst selten zur Metastasierung neigt. Es wächst sehr langsam, kann auch in tiefere Schichten (bis in den Knochenbereich) jedoch ohne Fernmetastasen infiltrieren. Wegen des langsamen Wachstums wird das Basalzellkarzinom oft recht spät erkannt, obwohl eine frühe chirurgische oder radiologische Behandlung wünschenswert wäre, da zu späte chirurgische Behandlungen sowohl zu großen Narben, als auch zu einer erhöhten Tendenz zu Infiltrationen in tiefere Schichten führen können. Für dieses fortgeschrittene Stadium ist jetzt das wirksame Mittel Odomzo® (Sonidegib) von Novartis seit August 2015 EU-weit zugelassen, kurz nachdem die US-Zulassung im Juli 2015 vorlag, wenn herkömmliche Verfahren (OP, Bestrahlung) entweder nicht möglich sind oder erfolglos waren.

 

Odomzo® (Sonidegib, Novartis) ist ein Medikament aus der Wirkstoffklasse der Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren (siehe Anm.) siehe (1).

 

Anmerkung zum Hedgehog-Signalweg: Hierzu zwei direkte Zitate aus der Wikipedia-Enzyclopädie:

 

„Der Hedgehog-Signalweg ist ein Signalinduktionsweg, durch den Zellen  auf äußere Signale reagieren können. Der Signalweg ist nach seinem Liganden  Hedgehog (Hh) benannt, einem Signalprotein, das als lokales Morphogen eine wichtige Funktion bei der Embryonalentwicklung  von Tieren einnimmt und in der Evolutionsgeschichte sehr früh auftrat. Eine Fehlfunktion dieses Signalwegs führt zu massiven Fehlbildungen im Laufe der Embryonalentwicklung und kann bei Erwachsenen Krebs verursachen…“

 

und:

 

„Der Hedgehog-Signalweg basiert auf der Proteolyse und wird aktiviert, wenn das Hedgehog-Protein an den Rezeptor Patched (Ptch) bindet. Dadurch leitet ein weiteres membranständiges Protein, Smoothened (Smo), ein Signal ins Zellinnere weiter, das die Degradation des regulatorischen Proteins Ci (Cubitus interruptus) verhindert. Dieses wird ohne Einwirken von Hedgehog in einem größeren Proteinkomplex – bestehend aus dem Protein Costal , der Serin-Threonin-Kinase Fused (Fu) sowie dem Hemmer von Fused – abgebaut. Wenn nun Hedgehog aktiv ist und ein Signal weiterleitet, so kann das Protein Ci nicht mehr abgebaut werden, diffundiert in den Zellkern und reguliert dort die Genexpression.

 

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Pharmaka sind Wirkstoffe für therapeutische oder diagnostische Zwecke, allerdings gilt der von Paracelsus (1493-1541) geprägte Satz:

 

„Alle Dinge sind Gift, und nichts ist ohne Gift; allein die Dosis machts, daß ein Ding kein Gift sei“.

 

Paracelsus machte sich bei seinen Vorlesungen in Basel oft unbeliebt weil er sie 1). auf deutsch hielt und 2). die vorherrschende Meinung der Humoralpathologie des Galen oft als Bücherweisheit medizinischer Gelehrter kritisierte.

 

 

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© Dr. Alfred Rhomberg