Antibiotika - Allgemeines

Antibiotika – Allgemeines

Geschichte

Das von dem Chemiker Alfred Bertheim unter Paul Ehrlich hergestellte Arsphenamin ist das erste synthetische Antibiotikum und wurde 1910 als Salvarsan® von Hoechst gegen die Syphilis in den Handel gebracht. Üblicherweise wird dagegen meist die Entdeckung des Penicillins durch Alexander Fleming (1928) als Geburtstunde der Antibiotika-Ära bezeichnet, jedenfalls erhielt Fleming im Jahre 1945 dafür den Nobelpreis. Doch zuvor (1893) isolierte Bartolomeo Gosio bereits aus einem Schimmelpilz der Gattung Penicillium die Mycophenolsäure, eine Substanz die das Wachstum des Milzbranderregers behindern konnte. Seine Publikationen 1893 und 1896 fanden keine Beachtung, vielleicht weil sie in italienischer Sprache veröffentlicht wurden. Gleichfalls 30 Jahre vor Fleming schrieb Ernest Duchnesse seine Doktorarbeit über die antibiotische Wirkung von Schimmelpilzen und wurde posthum 1949 von der Académie de Médicine dafür geehrt.

Der nächste Meilenstein war die Erfindung der Sulfonamide durch Gerhard Domagk (1935, Hoechst, inzwischen IG-Farben). Berühmte Markennamen waren Prontosil rubrum und später Prontosil album, gegen gram-positive Kokken.

In Wahrheit beginnt die Geschichte der „Antibiotika“ allerdings wesentlich früher, so war die antibiotische Wirkung von Lauchgewächsen (u.a. Zwiebeln) wesentlich früher, vermutlich schon im Altertum, bekannt. Die Wirkung wird auf Thiosulfinate vom Typ des Alliicins und andere Zwiebelinhaltstoffe (Cibulline, Steroide und Triterpene) zurückgeführt.

Bakteriostatika

Bakteriostatika töten Bakterien nicht, sondern verhindern deren Vermehrung durch verschiedene Ansatzpunkte, z.B. durch die Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese, der Proteinsynthese am Ribosom, der DNA-Replikation oder der Folsäuresynthese.

Anm.: Das ß-Lactam-Antibiotikum Penicillin ist kein Bakteriostatikum sondern ebenso wie die späteren Cephalosporine, eine bakterizide Substanz.

Die wichtigsten Bakteriostatika-Klassen

1). Sulfonamide stören die Nucleinsäuresynthese indem sie in den Folsäurezyklus eingreifen. Während die ersten Sulfonamide nur gegen gram-positive Bakterien wirksam waren, hatten die später entwickelten Breitbandsulfonamide (z.B. Madribon® Roche) eine breitere Wirksamkeit auch gegen gram-negative Bakterien und zeichnet sich durch wesentlich niedrigere Dosierungen als die ersten Prontosil-Sulfonamide aus.

2). Polyketide wie z.B. Tetracycline hemmen die Proteinsynthese durch Anlageung an die 30-S-Ribosomenuntereinheit, wodurch die Anlagerung von tRNA verhindert wird.

Anm.: tRNA ist die Transfer-RNA und besteht aus kurzen Ribunucleisäureeinheiten, tRNA’s vermitteln bei der Translation die richtige Aminosäurecodierung auf die mRNA (Messenger- bzw. Boten-RNA), die für die Transkription (Überschreibung) zur Herstellung einer RNA aus einer DNA erforderlich ist. Die Affinität der Tetracycline zu Bakterienribosomen ist wesentlich größer als zu Säugetierribosomen.

3). Gyrasehemmer: (hauptsächlich Chinoloncarbonsäuren, wie z.B. Ofloxacin) bremsen die Gyrase-Enzyme und stören die zur Vermehrung notwendige RNA-Replikation bzw. Verdrillung zur DNA eines zerschnittenen RNA-Strangs. Chinolone wirken in erster Linie bakteriostatisch, in höherer Konzentration auch bakterizid.

Anm.: Das Verändern des Verdrillungszustandes ihrer DNA ist für Bakterien zum Kopieren des Erbgutes während der Zellteilung unverzichtbar. Die Bakterien sind deshalb nicht mehr in der Lage sich zu vermehren, die bewirkten DNA-Strangbrüche haben wahrscheinlich direkt tödliche Wirkung (Zitat aus der Wikipedia-Enzyklopedie)

4). Makrolid-Antibiotika binden sich an die 50-S-Riboseuntereinheiten, Sie blockieren den Tunnel, durch den neu gebildete Polypeptidketten das Ribosom verlassen. Infolgedessen kann die Proteinbiosynthese nur bei wenigen Zyklen (etwa vier) stattfinden und steht dann still, weshalb man Makrolid-Antibiotika auch Translationshemmer nennt. Diese Antibiotika wirken bakteriostatisch. Ein Beispiel hierfür ist Erythromycin.(Wikipedia-Zitat)

Bakterizide

1). Aminoglycosid-Antibiotika stören ebenfalls die bakterielle Proteinsynthese. Sie lagern sich an die 30-S-Ribosomen an, während die Proteinbiosynthese noch stattfindet. Es entstehen Nonsensproteine, die das Bakterium nicht nutzen kann und die sogar den Aufbau der Zellwand behindern. Diese Antibiotika wirken bakterizid. (Wikipedia-Zitat)

2). Polypeptid-Antibiotika wirken in der Zellmembran. Die Transportmechanismen werden hier gestört, weshalb für die Zellfunktion schädliche Stoffe nicht mehr ausgefiltert werden. Zu den Polypeptid-Antibiotika gehören die Polymyxine, Bacitracin und Tyrothricin (Wikipedia-Zitat).

3). ß-Lactam-Antibiotika, (Penicilline, Cephalosporine), kurz β-Lactame binden fest (kovalent) und irreversibel und an bestimmte Penicillin-Binde-Proteine (PBP), die zuständig für das Entstehen von Peptidbindungen in dem bakteriellen Zellwandbestandteil Murein sind. Es sind verschiedene solcher PBP, wie etwa die D-Alanin-Transpeptidasen als Angriffspunkte für β-Lactam-Antibiotika bekannt. Durch die Blockade dieser Enzyme kommt es zur Störung der Mureinbiosynthese, so dass während des Bakterienwachstums Läsionen („Löcher“) in der Zellwand entstehen. Die Bakterienzellwand verliert ihre selektive Durchlässigkeit (Permeabilität) und kann die Zytoplasmakonzentration nicht mehr regulieren – Nährstoffe und andere Cytoplasmabestandteile werden osmotisch verdünnt. Nach einer gewissen Zeit stirbt das Bakterium ab. Unter extremen Bedingungen (Labor) lassen sich regelrecht ‚platzende‘ Bakterienzellen beobachten. (Wikipedia-Zitat).

Antibiotika-Resistenz

Viele Bakterienstämme können gegen Antbiotika resistent werden. Daran ist die allzu häufige Anwendung von Antibiotika, aber auch häufig eine zu kurze Anwendungsdauer schuld. Manche Stämme können „multiresistent“ (resistent gegen verschiedene Antibiotika) werden. Ein typisches Beispiel ist Staphylokokkus aureus. Dieser Keim ist an sich hochempfindlich gegen Penicilline, besonders in Ländern der dritten Welt haben normales Penicillin und viele andere Antibiotika jedoch ihre Wirkung völlig verloren, weil es viele Mutanten des Keims von Patienten gibt, welche die Erkrankung mit dem ziemlich häufigen Keim gut überstanden haben. Reisen in solche Länder können leicht zu einer Ansteckung führen, Stahylokokkus aureus ist daher ein häufiger Hospitalisierungskeim, der oft schwer behandelbar ist. In den USA hat man gute Erfahrungen mit einem an sich engbandigen aber dafür sehr spezifischen Penicillin gemacht: Flucloxacillin. Dieses Penicillin kann auch intravenös gegeben werden und ist besonders gegen diesen resistenten Keim wirksam (was viele Klinikärzte nicht wissen).  

Anm.: Antibiotikaresistente Keime sind ein zunehmendes Problem – 2005 infizierten sich ca. 3 Mio. Europäer mit solchen Keimen, ca. Patienten 50.000 starben.