PHARMAFORSCHUNG HEUTE

 

 

Der letzte allgemeine Beitrag zum Thema Pharmaforschung dieses Journals wurde 2012 verfasst (1). Seither ist sehr viel Zeit vergangen und doch gelten die meisten damals beschriebenen Fakten für diese innovative Forschung auch heute noch.

 

Was hat sich verändert?

 

• Die Molekularbiologie hat gewaltige Fortschritte gemacht, es gibt heute für viele Krebsarten bereits hochwirksame Wirkstoffe (meist monoklonale Antikörper), die auch ohne die gefürchtete „Chemotherapie“ sogar metastasierende Karzinome zurückdrängen oder sogar heilen können.

 

• Die Immuntherapie

 

Das Ziel der Immuntherapie ist, Ausweichstrategien der Krebszellen gezielt zu umgehen und das körpereigene Immunsystem gegen den Krebs zu lenken.

Derzeit gibt es verschiedene Formen der Immuntherapie: Die Behandlung mit monoklonalen Antikörpern (siehe oben), Impfungen mit Tumorantigenen, die Immuntherapie mit "Checkpoint-Inhibitoren" und die CAR-T-Zell-Therapie.

 

Unser Immunsystem hat die Aufgabe, unseren Körper vor Viren, Bakterien und anderen Krankheitserregern zu schützen. Lymphozyten und andere weiße Blutkörperchen wandern über den Blutkreislauf ständig durch unseren Körper. Sie spüren Krankheitserreger wie Viren, Bakterien oder geschädigte Zellen auf, insbesondere die T-Zellen beseitigen sie dann.

 

Die zweite Ebene des Abwehrsystems bilden Antikörper (Eiweißkörper), die von B-Lymphozyten und Plasmazellen produziert werden. Diese Antikörper können Krankheitserreger oder körperfremde Zellen anhand von bestimmten Strukturen auf ihrer Zelloberfläche (Antigene) erkennen, binden und damit unschädlich machen. Heute ist es möglich, Antikörper gegen verschiedene Zielstrukturen im großtechnischen Ausmaß in Labors künstlich herzustellen und für die Behandlung einzusetzen. Ein typisches Beispiel dafür sind Impfungen gegen Grippeviren, die zur Bildung von Antikörpern gegen die Grippeerreger führen und diese bei Kontakt unschädlich machen.

Bei der CAR-T-Zell Therapie werden zunächst T-Zellen aus dem Blut des Patienten gewonnen, die dann im Labor gentechnisch so verändert werden, dass sie chimäre Antigenrezeptoren (CAR) auf ihrer Oberfläche bilden, die gegen krebsspezifische Oberflächenproteine gerichtet sind. Die Immunzellen werden somit künstlich auf den Krebs abgerichtet. „Die so veränderten CAR-T-Zellen werden dem Patienten zurückinfundiert, wo sie sich idealerweise vermehren und zu einer heftigen und langanhaltenden Immunreaktion gegen den Krebs führen“. (Zitat aus der Wikipedia Enzyklopedie).

Wie die meisten Krebstherapien kann auch die CAR-T-Zell-Therapie schwere Nebenwirkungen verursachen. Eine der häufigsten Nebenwirkungen ist das sogenannte cytokine-release syndrome (CRS) mit teils lebensbedrohlichen Nebenwirkungen wie Fieber, Schüttelfrost, Atembeschwerden und Hautausschlägen. Diese Beschwerden werden vermutlich durch den massiven Zerfall der Krebszellen verursacht, wodurch eine Vielzahl von Zytokinen freigesetzt wird. Im August 2017 wurde seitens der US-amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA) Tocilizumab  (Handelsname:  Actemra/RoActemra ,Hersteller: Roche) zur Behandlung des CRS zugelassen.

Die Preise von Immunpharmaka sind meist sehr hoch und werden auch in der näheren Zukunft nicht sinken. Die Forschungskosten sind wegen der langen Zulassungszeiten (und der dafür benötigten Analytik) unglaublich hoch und werden nur in Einzelfällen von den Krankenkassen übernommen. Die Herstellerfirmen rechnen damit, dass die Kassen in Zukunft solche Kosten übernehmen werden, weil sogar mehrfache ambulante Gaben der neuen Immuntherapeutika erheblich billiger sind als lange stationäre Klinikaufenthalte, die sich bei der klassischen Chemotherapie nicht vermeiden lassen.

 

• Die klassische Arzneimitteltherapie und Generica (2)

 

Die klassische Arzneimittelchemie hatte ihre fruchtbarste Periode zwischen 1960 und 1985, nach dem „Conterganskandal“ – Wirkstoff Thalidomid (siehe Anm.). Die in dieser Zeit entwickelten Arzneimittel wurden durch inzwischen neu entwickelte toxikologische Prüfverfahren in internen und externen klinischen Studien geprüft, andernfalls hätten sie keine FDA-Zulassung erhalten.  Die Originalpräparate sind auch heute noch im Handel, vielfach werden diese jedoch durch preiswertere Generika ersetzt (2).

 

Anm.: der Ausdruck „Skandal“ ist bei Thalidomid nur gerechtfertigt, weil das „Sedativum“ erst zwei Jahre nach Bekanntwerden der toxischen Wirkungen aus dem Handel genommen wurde, da es 1956 nur wenige und unzuverlässige toxikologische Prüfverfahren gab. Trotzdem ist das Präparat noch immer als Lepra-Mittel im Handel – seit 1999 allerdings unter hohen Auflagen. Besonders tragisch ist, dass nur das rechtsdrehende (+)Enantiomere die teratogenen Schädigungen aufweist (Thalidomid ist eine chirales Stereomeres - die Trennung von Enantiomeren ist sehr kostspielig). Auch heute werden viele Arzneimittel als Enantiomere verkauft, nur müssen die klinischen Untersuchungen dann mit beiden Enantiomeren gesondert geprüft werden.

 

Ein Großteil der heute verschriebenen und in den Apotheken verkauften Arzneimittel sind aus Kostengründen Generika, die nach anfänglichen Schwierigkeiten hinsichtlich der Bioverfügbarkeit heute jedoch wirkungsgleich den teureren Originalpräparaten entsprechen. Trotzdem muss bedacht werden, dass Generika allenfalls dem Wissenstand vom Ende der 90-iger Jahre entsprechen.

 

Warum wird heute kaum noch an Arzneimitteln im „klassischen“ Sinn geforscht?

  1. Die Forschung an synthetischen chemischen Arzneistoffen ist heute schwieriger, weil es zunehmend neue Erkenntnisse bezüglich der molekularbiologischen Ansatzpunkte gibt.
  2. Toxikologische firmeninterne Vorprüfungen sind komplizierter, weil auch hier neue Testverfahren die Erfahrungen für erste Versuche an Menschen verlängern und dadurch der Weg zu ersten klinischen Studien deutlich teurer geworden ist.
  3. Die darauffolgenden klinischen Studien sind der kostspieligste Teil zur Entwicklung neuer Pharmaka und fast so kostenintensiv, wie die Entwicklung immunologischer Therapeutika. Trotzdem gehört die Zukunft der Immuntherapie.

 

Anm.: Immuntherapeutika sind zwar wesentlich teurer als herkömmliche Arzneimittel und die hohen Verkaufspreise werden kaum sinken, weil der analytische und klinische Aufwand bis zur FDA-Zulassung nicht sinken wird. Die meisten solcher Therapeutika werden derzeit noch nicht, oder nur unter bestimmten Voraussetzungen von den Krankenkassen bezahlt. Die großen Pharmahersteller rechnen jedoch damit, dass diese Kosten in absehbarer Zeit trotzdem von den Kassen übernommen werden, weil die oft ambulanten und selteneren Behandlungen insgesamt billiger sind, als laufende stationäre Klinikaufenthalte unter Anwendung der klassischen Chemotherapie.

 

Demenzerkrankungen

 

Nachdem Demenzerkrankungen infolge der gewachsenen Lebenserwartung eine neue Herausforderung für die Forschung bedeuten, beschäftigen sich insbesondere die großen Pharmahersteller intensiv mit diesem Thema. Allerdings ist Demenz nicht gleich Demenz, sondern ein Oberbegriff verschiedener Formen der Beeinträchtigung kognitiver, emotionaler und sozialer Fähigkeiten.

 

Anm.: Die Neuauflage des US-amerikanischen Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) verwendet den Begriff der Demenz nicht mehr, sondern spricht von neurokognitiven Störungen (neurocognitive disorders, NCD) und schließt alle erworbenen Hirnleistungsstörungen ein, mit Ausnahme kognitiver Beeinträchtigungen bei Psychosen oder Schizophrenie und kognitive Störungen bei Hirnentwicklungsstörungen.

Heute sind die Ursachen einiger Demenzen geklärt, bei vielen Formen gibt es jedoch noch keine eindeutigen und deshalb unumstrittenen Erkenntnisse zur Entstehung. Einige wenige Formen von Demenz sind reversibel, bei einigen anderen Formen sind in begrenztem Umfang therapeutische Interventionen möglich, die allerdings oft nur eine Verzögerung des Auftretens bestimmter Symptome bewirken können.

 

Die häufigste Form einer Demenz ist die Alzheimer-Krankheit, deren Ursache im Stoffwechsel zwar bekannt ist, nicht aber die Ursache der Entstehung. Trotz intensiver weltweiter Forschung, gibt es noch kein Heilmittel, obwohl die zahllosen Publikationen und theoretischen Therapieansätze oft falsche Hoffnungen machen.

 

Die normale Altersvergesslichkeit hat mit der Alzheimer-Krankheit nichts zu tun. Der Abbau von Gedächtnisleistungen ähnelt meist dem natürlichen Abbau aller anderen Körperzellen. In vielen Fällen kann die Gabe von Neurotransmitter stimulierenden Substanzen hilfreich sein. Solche Substanzen wirken oft auch recht gut bei der Parkinson-Krankheit.

 

Schizophrenie ist heute durch Antipsychotika gut behandelbar. Die nach dem Clozapin (1972) eingeführten Antipsychotika haben nicht mehr die starken Nebenwirkungen wie Clozapin, das u.a. Blutbildveränderungen verursachte.

 

Die Frage, inwieweit Demenzerkrankungen durch Vererbung entstehen, ist noch nicht geklärt. Hier gilt wohl die Erkenntnis, dass viele Krankheiten zwar letztlich vererbt werden, dass es später jedoch oft darauf ankommt, wie mit solchen Vererbungen umgegangen wird.

 

FACIT: Schließlich wird auch an gentechnologischen Methoden zur Behandlung von Krankheiten weltweit und intensiv gearbeitet. Es wird allerdings wohl noch lange dauern, bis einsatzbare Methoden vorliegen - dementsprechend sollten die Hoffnungen darauf derzeit nicht zu hoch sein.

 

(AR, 21.10.2019)

  1. Betrachtungen zur Vergabe von Nobelpreisen im modernen Wissenschaftsbetrieb https://www.pharma-select.net/allgemeines/betrachtungen-zur-vergabe-von-nobelpreisen-im-modernen-wissenschaftsbetrieb/
  2. Generica und Biosimilars  https://www.pharma-select.net/allgemeines/generica-anf%C3%A4nge-ist-zustand-und-zukunft/

Pharmaka sind Wirkstoffe für therapeutische oder diagnostische Zwecke, allerdings gilt der von Paracelsus (1493-1541) geprägte Satz:

 

„Alle Dinge sind Gift, und nichts ist ohne Gift; allein die Dosis machts, daß ein Ding kein Gift sei“.

 

Paracelsus machte sich bei seinen Vorlesungen in Basel oft unbeliebt weil er sie 1). auf deutsch hielt und 2). die vorherrschende Meinung der Humoralpathologie des Galen oft als Bücherweisheit medizinischer Gelehrter kritisierte.

 

 

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© Dr. Alfred Rhomberg